Сахарный диабет
Сахарный диабет
1. Введение
Сахарный диабет - это хроническое состояние гипергликемии, связанное с нарушением метаболизма глюкозы. Это относительно распространенное эндокринное заболевание людей и собак, поражено 0,25-2% людей (по Америке) в зависимости от типа диабета и до 0,5% собак. Реже диабет встречается у кошек - поражено до 0,25% животных. Актуальность этой темы с каждым годом повышается, вместе с количеством заболевших этой болезнью животных. Необходимо отметить, что многие аспекты патогенеза и, особенно, этиологии этого заболевания до сих пор недостаточно изучены и представляют собой тему научной дискуссии. В этом литературном обзоре будет разъяснено понятие о сахарном диабете, его этиология и патогенез, клинические проявления, основные принципы диагностики и лечения, данные новых исследований по изучению этой патологии.
2. Основная часть (литературный обзор)
2.1 Классификация
Проблема классификации сахарного диабета у домашних животных вызывает серьезные разногласия в научных кругах. Классификация сахарного диабета у мелких домашних животных, близкая к классификации этого заболевания у человека, была предложена в 1978г. Kaneko. Она основана на теории возникновения сахарного диабета вследствие:
1) дефицита инсулина или инсулинопении;
2) наличия факторов, влияющих на действие инсулина или инсулинорезистентность. Различают:
1) диабет 1 типа (инсулинзависимый, ИЗД): это ювенильный диабет у человека, который вызывает у индивида кахексию, предрасположен к кетоацидозу. Применение инсулина жизненно необходимо;
2) диабет 2 типа (инсулиннезависимый, ИНСД): это диабет, при котором ожирение может являться и фактором риска возникновения сахарного диабета, и ранним его проявлением. Обычно кетоацидоза не наблюдают. Применение инсулина не является жизненно необходимым;
3) диабет 3 типа сопоставим с субклиническим течением диабета у человека (нарушение толерантности к глюкозе);
Некоторые исследователи выделяют вместо 3 типа, т.н. вторичный сахарный диабет - вызванный стечением ряда обстоятельств (принятие некоторых медикаментов, другие заболевания). Данная классификация, перенесенная от человека к животным считается некоторыми авторами [7] слишком теоретизированной по отношению ко многим моментам патогенеза этого заболевания, и не способна отразить все нюансы клинического проявления, встречаемого в практике. У собак и кошек различия между двумя типами диабета (ИЗД и ИНСД) часто стерты. Оба типа диабета характеризуются гипоинсулинемией и, как правило, требуют инсулинотерапии и имеют склонность к кетоацидозу. В самом начале заболевания иногда трудно отличить первичный дефицит инсулина и недостаток его образования, обусловленные разными причинами. Учитывая это рядом авторов [7] была предложена новая классификация для мелких домашних животных.
1. Тип А (ИЗД) - чаще встречается у молодых животных, сопровождается признаками кахексии, гликемия резко повышена (у собак превышает или равна 3,6 г/л), инсулинемия = 0, глюкозурия, частая кетонурия.
2. Тип В (ИНСД) - чаще у взрослых животных, гликемия 1,8-3 г/л, инсулинемия 40-200 ЕД/л, глюкозурия, редкая кетонурия.
3. Тип С (эволютивная форма ИНСД или ИЗД) - также чаще встречается у взрослых животных, гликемия свыше 3,6 г/л, инсулинемия 5-100 ЕД/л, глюкозурия, редко кетонурия.
4. Тип Д (нарушение толерантности к глюкозе) - часто обнаруживают у взрослых ожиревших животных, гликемия 1,2-1,8 г/л, инсулинемия 40-100 ЕД/л, глюкозурия и кетонурия отсутствуют.
Некоторые авторы ограничивают использование термина диабет I типа исключительно для диабета, вызванного иммунозависимой деструкцией островковых клеток, и термина диабет II типа - для обозначения других (независимых от иммунной цитотоксичности) известных случаев диабета. Это вносит путаницу при использовании медицинской классификации диабета в ветеринарной сфере. Однако большинство практикующих врачей придерживается классификации, согласно которой различают инсулинзависимый (I тип), инсулиннезависимый (II тип) и вторичный сахарный диабет.
2.2 Этиология
2.2.1 Инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа)
Инсулинзависимый диабет вызван разрушением секретирующих клеток (В-клетки) островков Лангерганса поджелудочной железы посредством различных механизмов, как правило, это приводит к абсолютной недостаточности инсулина. В частности, у человека, некоторых лабораторных грызунов (мыши NOD) и, весьма вероятно, у некоторых собак, страдающих ИЗД, данная деструкция является следствием аутоиммунного процесса направленного против В-клеток. Причем у человека антитела против В-клеток обнаруживают в 70-90% случаев при постановке диагноза. Присутствие иммунных клеток в островках (поражение называется «»инсулит«») у больных СД, которые умерли вследствие заболевания, подтверждает аутоиммунную этиологию. Развитие подобной аутоиммунной патологии у диабетических больных подтверждается частым сочетанием с другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями (Базедова болезнь, тиреоидит Хашимото, недостаточность надпочечников и т.д.) или возникновением антитиреоидных антител (AT), а также антител к слизистой желудка и коры надпочечников. Обнаружение сывороточных антител, направленных против В-клеток островков Лангерганса, усиливают данную гипотезу. Чаще всего такие антитела обнаруживают у собак, у кошек (за исключением одного случая у котенка) ни разу не удавалось обнаружить их наличие. Наконец, генетические исследования подчеркивают семейную предрасположенность в связи с обнаружением ассоциации СД I типа с определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости. Концепция антиостровкового иммунопатогенеза в процессе развития СД I типа доказана ремиссионной индукцией данного заболевания с помощью иммуносупрессора - циклоспорина А. Генетическая наследуемость СД I типа у человека и грызунов не отвечает простой модели по рецессивному или доминантному признаку, она связана в основном с главным комплексом гистосовместимости, а также с рядом других генов. Однако у собак и кошек генетическая предрасположенность изучена плохо. Некоторые линии или породы, по-видимому, имеют наибольшую частоту проявления СД, но ассоциация с главным комплексом гистосовместимости у собак пока еще не анализировалась. Генетическая взаимосвязь установлена у породы кешонд, но диабет у этой породы не связан с аутоиммунными процессами, а является следствием гипоплазии островков Лангерганса. «Семейная» форма СД также хорошо описана у голден ретривера. Деградация В-клеток обычно наблюдается у животных в возрасте от б месяцев. Факторы окружающей среды, такие как вирусы или продукты питания, обеспечивают экспрессию «диабетического генотипа», запускающую аутоиммунные процессы по отношению к В-клеткам. Взаимосвязь между вирусной инфекцией и развитием аутоиммунного разрушения В-клеток еще недостаточно изучена (особенно у домашних плотоядных), но существует предположение, что этот процесс основывается на наличии общих антигенов между вирусами и В-клетками. Многие ДНК- или РНК-содержащие вирусы имеют участки антигенов сходные с таковыми в здоровых тканях. В результате такого сходства некоторые вирусы способны провоцировать аутоиммунный процесс по отношению к В-клеткам. Этот процесс продолжается и после того как вирус элиминируется из организма. Чаще всего это происходит задолго до появления клинических признаков СД (из-за длительности латентного периода этого заболевания), поэтому обнаружение вируса-инициатора представляет собой очень сложную задачу. У человека, например, сообщалось о развитии СД после таких вирусных инфекций как: гепатит, инфекционный мононуклеоз, конгенитальная краснуха; у домашних животных к факторам риска относятся такие вирусные инфекции, как вирусный гепатит и чума. Заболевание СД может быть также вызвано путем кумулятивной агрессии различных факторов, которые по отдельности неспособны спровоцировать данное заболевание.
2.2.2 Инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет II типа)
Инсулиннезависимый диабет (ИНСД) также является заболеванием многофакторной природы. Генетическая предрасположенность к данной патологии проявляется в результате воздействия определенных факторов окружающей среды. Необходимо дифференцировать ИНСД и ИЗД, потому что некоторые факторы риска могут быть общими для двух типов заболевания. Родители, болеющие ИНСД, являются фактором риска возникновения ИЗД у своих детей обоего пола. Генетическая предрасположенность к данной патологии связана с главным комплексом гистосовместимости и является общей между двумя типами СД. ИНСД характеризуется двумя аномалиями:
I. резистентность к инсулину инсулинзависимых тканей (скелетные мышцы, печень, жировые ткани и др.);
II. здоровая поджелудочная железа усиливает данную резистентность путем увеличения секреции инсулина.
Инсулинорезистентность тканей приводит к тому, что глюкоза не утилизируется тканями, а это в свою очередь вызывает компенсаторное увеличение секреции инсулина, причем это можно определить еще до клинического проявления ИНСД. Поэтому инсулинорезиситентность может рассматриваться, как одна из причин приводящая к развитию данного заболевания. Инсулинорезистентность в свою очередь является следствием многих аномалий, среди которых различают первичные (причинные), например пострецепторная аномалия в клетках мышечной ткани и вторичные - следствия установившихся изменений метаболизма (гипергликемия, увеличение неэтерифицированных жирных кислот и гиперинсулинемия). К этиологическим факторам можно отнести ожирение. У ожиревших животных переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину нарушаются. Это объясняется тем, что у ожиревших животных изменяется сродство инсулина по отношению к его рецепторам и как следствие, отмечают снижение эффектов на пострецепторном уровне. Теория генетической мутации и «теория плотоядных» также относятся к факторам этиологии. Эти теории очень близки между собой и основаны на сходных гипотезах. Рацион мелких домашних плотоядных в природе обеднен содержанием глюкозы, и в связи с этим у них физиологически сформированы инсулинорезистентные системы, которые поддерживают оптимальный уровень гликемии. Превышение концентрации глюкозы в кормовом продукте при высокой степени всасывания одновременно стимулирует повышенную секрецию инсулина и, как следствие, увеличивает в крови его концентрацию, стимулируя наследственные механизмы инсулинорезистентности, что в свою очередь приводит к истощению В-клеток.
2.2.3 Вторичный сахарный диабет
Вторичный сахарный диабет, вызванный медикаментозным лечением и/или токсинами. Различные медикаментозные препараты могут провоцировать нарушение толерантности к глюкозе или же влиять на течение заболевания. Они имеют множество точек воздействия, что вызывает необходимость более подробного рассмотрения их действия.
1. Вещества, разрушающие В-клетки.
Деструкция В-клеток ведет к абсолютной недостаточности инсулина. Следовательно, диабет становится инсулинзависимым (ИЗД) и необратимым. К этой группе веществ относятся: стрептозотоцин, алоксан и др.
2. Вещества, подавляющие секрецию инсулина при непосредственном воздействии на В-клетку.
Инсулин продуцируется и накапливается в виде гранул, ассоциированных с микротрубочками и микрофиламентами внутри клеток. Для того чтобы стимулировать секрецию инсулина глюкоза должна проникнуть в В-клетку благодаря выполняющему эту функцию транспортеру и должна быть распознана с помощью специального «глюкорецептора». Результат внутриклеточного метаболизма глюкозы представляет собой сигнал начала секреции инсулина. Эта цепь реакций инактивирует АТФ-чувствительные калиевые каналы и ведет к снижению потенциала мембран В-клетки в фазе покоя, деполяризует мембрану, стимулирует увеличение потенциала Са++ для прохождения через кальциевый канал. Внутриклеточное увеличение кальция активизирует киназы. Также в определенных условиях цАМФ-зависимый Са++ насос усиливает актин-миозиновое взаимодействие микротрубочек и микрофиламентов, что, в свою очередь, ведет к выделению гранул инсулина из В-клетки. Такой выброс зависит от кальция, калия и от натриевого насоса. Следовательно, медикаменты, влияющие на этот каскад событий, могут ингибировать секрецию инсулина. К ним относятся: пентамидин, циклоспорин и др.
3. Вещества, вызывающие нарушение толерантности к глюкозе, и влияющие на орто-симпатическую систему.
Островки Лангерганса содержат альфа-2 и бета-2 адренергические рецепторы. Стимуляция рецепторов альфа-2 ингибирует секрецию инсулина, тогда как рецепторы бета-2 (также как мускариновые холинэргические рецепторы) увеличивают секрецию инсулина. Такого рода воздействие на поджелудочную железу является противоположным по отношению к адренергическим эффектам в печени. Продукция глюкозы в печени увеличивается при стимуляции рецепторов бета-2 и снижается при стимуляции рецепторов альфа-2. Синтез гликогена в печени снижается при стимуляции альфа-2 и увеличивается при стимуляции бета-2 рецепторов. К этим веществам действующим на эти рецепторы относятся: альфа, бета -агонисты, альфа, бета -литики и др.
4. Вещества, снижающие действие инсулина.
Перед тем как действовать на клетки-мишени инсулин связывается с мембранным рецептором, затем комплекс рецептор-инсулин запускает в работу внутриклеточные механизмы. Пострецепторное действие гормона, связанного с рецептором, может изменяться посредством различных веществ, используемых как в ветеринарной, так и в гуманитарной медицине. К ним относятся кортикостероиды, половые стероиды, а также аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты.
Хорошо известно, что лечение с помощью кортикоидов может провоцировать ятрогенный синдром Кушинга, а также вызывать нарушение толерантности к глюкозе, способное развиваться до состояния «стероидного сахарного диабета». Часто при субклиническом течении СД кортикостероиды приводят к глюкозурии путем снижения порога реабсорбции почками глюкозы. Гипергликемия, которая вызвана кортикостероидами, не подавляет секрецию инсулина. Эта гипергликемия вызывается снижением чувствительности тканей к инсулину. Эта инсулинорезистентность является следствием влияния кортикоидов на процессы, протекающие после фиксации инсулина рецептором. Кортикоиды усиливают глюконеогенез, усиливают протеолиз и липолиз, снижают захват и использование глюкозы тканями, кроме этого они увеличивают секрецию глюкагона поджелудочной железой, который в свою очередь провоцирует «стероидную» гипергликемию. Поэтому вначале развивается диабет по II типу, причем он является обратимым при прекращении приема стероидов. Но при сохранении гипергликемии В-клетки постепенно истощаются, что приводит к состоянию инсулинзависимого СД, который может остаться и после отмены кортикостероидов. Половые стероиды. Длительное пероральное использование контрацептивов у женщин может привести к нарушению толерантности к глюкозе. Этот эффект возникающий в ответ на мощные дозы эстрогенов или прогестагенов наблюдается также и у плотоядных животных. Нарушения полового цикла могут провоцировать гормональные сдвиги, которые также могут привести к развитию СД. Действие половых стероидов на гликемию имеют сходство с действием кортикоидов, но несколько слабее выраженное. У здорового индивида они способны вызвать нарушение толерантности к глюкозе, но без клинических симптомов сахарного диабета. У индивидов предрасположенных к данному заболеванию назначение половых стероидов может ускорить проявления необратимого СД. Во время беременности можно наблюдать ситуацию, которая может привести к развитию диабета. «Антиинсулиновые» гормональные изменения во время беременности (половые стероиды, плацентарный и лактогенный гормоны, АКТГ, кортизол, пролактин) физиологически ведут к гиперплазии островков Лангерганса с увеличением инсулинемии и тенденцией к гипогликемии. Затем возникает инсулинорезистентность и проявляются признаки нарушения толерантности к глюкозе. Все это может вызывать проявления диабета при беременности (диабет беременных), который может провоцироваться беременностью (механизм неясен), или проявляться только во время беременности. Такого типа диабет становится либо необратимым, либо исчезает после родов. Что касается аспирина и нестероидных противовоспалительных, препаратов, то аспирин, в частности, ингибирует синтез простагландинов, которые изменяют на различных уровнях метаболизм глюкозы. Повышенная доза аспирина может вызвать как гипо- так и гипергликемию.
Вторичные диабеты, связанные с другими эндокринными заболеваниями.
Диабет ассоциированный с другими эндокринными заболеваниями может развиться по двум механизмам:
1. Полиэндокринопатии.
Многие заболевания - диабет, заболевания щитовидной железы, болезнь Аддисона и др., связаны между собой. Этот синдром хорошо изучен у человека и также описан у плотоядных. Он вызывает аутоиммунный процесс, который атакует многие эндокринные железы и может затронуть В-клетки поджелудочной железы.
2. Эндокринные заболевания, характеризующиеся гиперсекрецией гормонов гипергликомионтов.
В данном случае диабет является следствием первоначального заболевания. Такая форма диабета, по крайней мере, на первом промежутке его развития является инсулиннезависимой, т.к. не вызывает абсолютной недостаточности инсулина. Тем не менее, в случае пролонгированной гиперсекреции гормонов гликомионтов, В-клетки островков Лангерганса могут быть истощены до состояния, при котором диабет становится инсулинзависимым и необратимым.
Вторичные диабеты у больных с дисфункцией надпочечников.
Болезнь надпочечников может приводить к нарушению толерантности к глюкозе или диабету, обычно обратимому после этиотропного лечения. Нарушение метаболизма глюкозы при синдроме Кушинга связано с избыточной секрецией глюкокортикоидов, которая приводит к развитию инсулинорезистентности. Гликемические аномалии при синдроме Кушинга, в основном, обратимы, если только длительная гипергликемии не привела к развитию ИЗД. Аномалии метаболизма глюкозы при феохромоцитоме развиваются в результате увеличения концентрации катехоламинов, секретируемых опухолью корковой и мозговой части надпочечников. Они ингибируют секрецию инсулина через альфа- и бета-адренорецепторы расположенные в В-клетках, демонстрируют множественный эффект антагонизма по отношению к инсулину и потенциально способны вызывать нарушение толерантности к глюкозе, стимулируя гликогенолиз, глюконеогенез, приводят к инсулинорезистентности тканей, стимулируют синтез глюкагона. Однако у домашних плотоядных, как и у человека, феохромацитома является редким заболеванием. Аномалии метаболизма глюкозы при гиперальдостеронизме. Эта патология вызывает нарушение толерантности к глюкозе, обычно транзиторное и неприводящее к развитию СД. Эта аномалия вызвана дисфункцией поджелудочной железы. Альдостерон коры надпочечников вызывает гипокалиемию, что, в свою очередь, подавляет секрецию инсулина. Вторичный диабет у больных с нарушением функций щитовидной железы. Гипертиреоз, достаточно редкий у собак, чаще встречается у кошек. У плотоядных, как и у человека, он может сопровождаться нарушением толерантности к глюкозе или гипергликемией, часто умеренной и иногда приводящей к развитию СД. По своей сущности гормоны щитовидной железы являются гипергликомионтами со всеми вытекающими из этого последствиями. Вторичный диабет, связанный с гормоном роста СТГ. Нарушения метаболизма углеводов могут проявляться при спонтанном заболевании, вызванном недостаточностью или избытком СТГ, или при терапевтическом использовании СТГ. Эффекты СТГ являются двухфазными: ранний и кратковременный по типу «»инсулиноподобного«» и более поздний - «антиинсулинового» эффект. «Инсулиноподобный» эффект гипогликомионта имеет слабо выраженные клинические проявления, в отличие от «антиинсулинового». Аномалии метаболизма глюкозы при акромегалии. Акромегалия, вызванная избытком СТГ, встречается у плотоядных, также как и у человека. С позиции «классической» акромегалии может развиться вследствие первичного гипофизарного нарушения (например, аденомы гипофиза, описанной у кошки), следует учитывать, что акромегалия возникает у собак при приеме синтетических прогестагенов. Избыток СТГ вызывает инсулинорезистентность тканей, что приводит к гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии. Аномалии метаболизма глюкозы при гипопитуитаризме. Спонтанный гипопитуитаризм - состояние недостаточности СТГ, как правило, может быть причиной развития гипогликемии натощак. Недостаточность СТГ сопровождается увеличением чувствительности тканей к инсулину.
Вторичный диабет при патологии печени.
Печень - это основный орган метаболизма углеводов. Различные заболевания печени иногда объясняют нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом: цирроз, хронический активный гепатит, вирусный гепатит, нарушения связанные с токсичностью для печени различных медикаментов, а также опухоли печени. При этих заболеваниях нарушение толерантности к глюкозе, в основном, вызывает гиперинсулинемию, которая может усугубиться под влиянием ряда других причин. При патологии печени может возникать гиперинсулинемия, причем она вызвана не увеличением секреции инсулина, а уменьшением утилизации инсулина печенью. В норме около половины инсулина инактивируется в печени под воздействием инсулиназы, а остальная часть связывается с белками, частично оставаясь свободной. Соотношение между свободным инсулином и связанным регулируется уровнем гликемии. Гиперинсулинемия ведет к инсулинорезистентности периферических тканей, которая в свою очередь приведет к каскаду событий, о которых не раз упоминалось выше. Заболевания печени часто сопровождаются увеличением концентрации СТГ, что вызывает диабетогенные эффекты описанные выше. Последствия акромегалии, состояния голода и беременности также связаны с избыточной концентрацией СТГ. Заболевания печени, состояние голода и нарушение толерантности к глюкозе. Изменение метаболизма при голоде сходно с заболеваниями печени. И в том, и в другом случае наблюдается увеличение глюкагона и СТГ, снижение улавливания и окисления глюкозы и нарушение толерантности к последней. Следовательно, состояние голода у пациентов подверженных болезни печени, может еще сильнее усугубить имеющиеся аномалии метаболизма глюкозы и вызвать нарушение толерантности к глюкозе, что приведет к сахарному диабету.
Вторичные диабеты, связанные с панкреатитами.
В ряде случаев СД являются следствием острых или хронических панкреатитов. Это достаточно часто наблюдается у собак. Хронические панкреатиты вызывают воспалительное поражение, характеризующееся деструкцией экзокринной паренхимы или развитием фиброза. У собак трудно классифицировать различные формы хронических панкреатитов -«диабетогенных», как это уже сделано у человека. Острый панкреатит представляет спектр воспалительных поражений: отек, некроз, воспалительные геморрагии и т.д. Некоторые хронические, подострые или острые панкреатиты могут также сопровождаться поражениями при воспалительном процессе, связанном с наличием инфекции. Все панкреатиты, в конечном итоге, могут закончиться диабетом. Причем в островках Лангерганса деструктивные процессы протекают достаточно долго. Инсулярные поражения и появления диабета - следствие достаточно длительного, хронического заболевания экзокринной части поджелудочной железы. По всей видимости, островки разрушаются вследствие прогрессирующего фиброза, который их как бы окружает. Нарушение васкуляризации также может быть причиной деструкции инсулярной части поджелудочной железы, ограничивая при этом транспорт циркулирующих гормонов и подавляя метаболические процессы в островках. Постепенно количество В-клеток снижается, что приводит к ИЗД.
2.2.4 Другие особенности этиологии
Помимо вышеперечисленных существуют также ряд факторов влияющих на развитие сахарного диабета.
1. Вид. Диабет I типа встречается чаще у собак; II тип, наоборот, более характерен для кошек; частота заболевания диабетом III типа у собак и кошек примерно одинакова.
2. Порода. Предрасположены к диабету кеесхонды, карликовые пинчеры, кэрн-терьеры, и в меньшей степени пудели, таксы, цверкшнауцеры. Среди кошек наиболее поражаемой является сиамская порода. 3. Пол. Чаще болеют суки и коты.
4. Возраст. Сахарным диабетом I типа страдают преимущественно более молодые животные, диабет II типа встречается чаще всего у животных среднего возраста (7-9 лет). С возрастом происходит редукция функции В-клеток, что способствует возникновению диабета.
5. Нервно-психическое перенапряжение. Вызывает гормональный дисбаланс - увеличение «стрессовых» гормонов.
6. Содержание животного. Отсутствие физической нагрузки, чрезмерное кормление, особенно при увеличении содержания углеводов в рационе, также увеличивают риск возникновения сахарного диабета. В настоящее время доказано, что кошки и собаки, которые получают кормовой продукт, обогащенный высоко перевариваемыми углеводами, нуждаются в очень высоком содержании инсулина. Следовательно, их рацион должен быть сбалансирован по содержанию белков животного происхождения.
2.3 Патогенез
2.3.1 Инсулинозависимый сахарный диабет (диабет I типа)
В результате экспрессии диабетического генотипа, спровоцировавшей аутоиммунные процессы, или под действием других этиологических факторов (см. раздел 2.2) начинается прогрессивное разрушение В-клеток. На протяжении некоторого промежутка времени частичная сохранность В-клеток обеспечивает достаточную секрецию инсулина. Поэтому, течение данного заболевания носит латентный характер. Тем не менее, маркеры аутоиммунного патогенеза СД можно контролировать, они являются симптомами развития данного заболевания еще до проявления первых клинических признаков.
I. Гуморальный иммунитет контролируется методом непрямой иммунофлюоресценции на замороженных срезах поджелудочной железы. За счет обнаружения аутоантител (ауто-АТ) к сывороточным антиостровковым клеточным антителам (Islet celluer antitele -ICA). В то время когда это еще является предметом дискуссии, присутствие ICA у некоторых собак, подверженных диабету, подтверждено в нескольких случаях. Эти ICA появляются вследствие начального поражения инсулярных В-клеток (в связи с освобождением внутриклеточных антигенов) и не могут быть патогенными. Однако диагностическая ценность выявления ауто-АТ не является значительной для практического выявления сахарного диабета.
П. Иммунная межклеточная взаимосвязь оказывает более существенное влияние на патогенез, чем ауто-АТ. У грызунов можно добиться передачи СД от больного животного к здоровому путем введения различных субпопуляций лимфоцитов. Макрофаги агрессивны по отношению к В-клеткам как непосредственно, так и через цитокины, в качестве примера можно привести секрецию макрофагами интерлейкина 1. У некоторых собак со спонтанным СД клеточный иммунитет против бета-клеток был подтвержден благодаря тесту на агрессию циркулирующих лимфоцитов по отношению к инсулинсекретирующим клеткам в условиях in vitro. При прогрессирующей потере В-клеток (до 1/4 всего их состава) устанавливается продромальный период заболевания, который можно выявить путем внутривенного введения глюкозы (тест на толерантность к глюкозе), провоцирующего появления «»раннего«» пика уменьшения инсулиновой секреции, который возникает в течение нескольких минут, однако этот тест необходимо проводить с осторожностью. Базовый уровень гипергликемии при обследовании индивидуума натощак с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе, появляется гораздо позднее. Нарушение инсулиносекреции можно объяснить двумя феноменами: редукцией В-инсулярной массы и/или функциональным нарушением секреции инсулина, вызываемым специфическим воздействием глюкозы. Функциональная аномалия, подтверждаемая с помощью теста на глюкозу, имеет более достоверные показатели, чем использование для этой цели аргинина, глюкагона или толбутамида. Любопытно то, что этот ответ является разным по отношению к разным инсулинсекретирующим агентам и в тоже время сходным с тем, который наблюдается при инсулиннезависимом СД. Данное сходство подтверждает наличие функциональных нарушений (нечувствительность к В-клеткам или глюкозе), являющееся общим как для инсулинзависимого, так и для инсулиннезависимого СД.
Следовательно, обязательным этапом в патогенезе этого заболевания является прогрессирующая редукция «В-инсулярного запаса», она становится важным клиническим признаком, который можно контролировать предиабетическими маркерами. Кроме того, задолго до клинического проявления СД могут проявляться эпизодические проявления умеренной гипергликемии или транзиторной глюкозурии. Клиническое проявление СД представляет последнюю стадию длительного «предиабетического» процесса. В настоящий момент исследования многих ученых направлены на выявление предиабетической фазы благодаря генетическим, иммунологическим и эндокринным маркерам. Но и при обнаружении последних невозможно точно предсказать манифестацию СД. Поэтому, наличие предиабетической фазы определяют при обнаружении совокупности нескольких маркеров и их динамики. Манифестация СД начинается после разрушения 90% В-клеток. Чем раньше установлено заболевание, тем большую значимость имеет представление о сохранении остаточной секреции инсулина. Но на протяжении нескольких месяцев или лет в разрушение оставшихся В-клеток вносит вклад аутоиммунный процесс. Поэтому важно защитить оставшиеся В-клетки путем блокирования аутоиммунного процесса с помощью иммуносупрессоров. Этим и объясняется то, что у пациентов на ранней стадии развития диабета 1 типа, циклоспорин А позволяет усилить клиническую ремиссию. В настоящий момент попытка предупреждения иммунологической и неиммунологической агрессии при СД проводится в предиабетический период, т.к. очень важно сохранить бета-инсулярный запас. Проявления инсулинзависимого СД не всегда являются внезапным. Некоторые пожилые пациенты, страдающие инсулиннезависимой формой СД и имеющие четкие признаки антибета-клеточного иммунитета, переходят в фазу инсулинзависимого СД, вследствие ошибочного назначении per os гипомионтов при «длительно эволюционирующем диабете 1 типа». Деструкция В-клеток в этом случае является менее быстрой по сравнению с «ювенильным» СД. Если бы иммунотерапия принималась во внимание в развитии данного типа диабета, это позволило бы сохранить бета-инсулярные клетки, что очень важно при дальнейшем лечении животного. Чтобы понять те изменения, которые вызывает абсолютная или относительная недостаточность инсулина, необходимо знать его функции в здоровом организме. Инсулин является гормоном гипогликомионтом и антилиполитиком. Он оказывает влияние на все виды обмена веществ: стимулирует транспорт Сахаров через клеточные мембраны, усиливает фосфорилирование, окисление, способствует утилизации глюкозы и образованию гликогена, ингибирует глюконеогенез, способствует превращению жирных кислот в триглицериды жировой ткани, тормозит липолиз и активирует липогенез, повышает интенсивность синтеза белка из аминокислот. Инсулин, обеспечивая нормальное окисление глюкозы в цикле Кребса, способствует образованию макроэргических соединений (в частности, АТФ) и поддержанию энергетического баланса клеток. Недостаточность инсулина приводит к нарушению метаболизма белков, жиров, углеводов, процесса обмена энергии, ускоряет катаболизм, тормозит анаболизм и обеспечивает увеличение влияния «стрессовых» гормонов - гипергликомионтов (адреналин, норадреналин, глюкагон, кортизол, гормон роста). В результате повреждения более 90 % В-клеток в крови резко понижается содержание инсулина, что приводит к значительному нарушению утилизации глюкозы мышечной, жировой тканью и печенью: понижается проницаемость цитоплазматических мембран для глюкозы в мышечной и жировой ткани, снижается ее фосфорилирование и окисление, переход в спирт. Это, а также продолжающийся глюконеогенез приводят к развитию гипергликемии. Избыток глюкозы начинает выделяться с мочой и увлекать за собой воду (осмотический диурез), вызывая обезвоживание организма, жажду и полидипсию. Гипергликемия также приводит к повышению осмомолярности плазмы, провоцируя миграцию воды в межклеточное пространство из клеток, что приводит к гипонатриемии за счет снижения концентрации натрия в плазме. Осмотический диурез еще больше усиливает гипонатриемию, а также гипокалиемию. Нарушается синтез, усиливается распад белков, содержание альбуминов снижается, а глобулинов повышается. Тормозится синтез рибонуклеиновой кислоты. Энергетический голод клеток, начавшийся в результате того, что к ним не поступает основной источник получения энергии -глюкоза, приводит к полифагии и мобилизации жира в качестве альтернативного источника энергии, в результате чего в печени синтезируются кетоновые тела (ацетоуксусная, бета-оксимасляная кислоты и ацетон). В результате этого процесса наблюдается прогрессирующее исхудание животного и повышение концентрации в крови свободных жирных кислот, триглицеридов, холестерина. Мобилизация жира в печень также приводит к жировой инфильтрации и опухолям печени, которые связаны с повышением в плазме уровня щелочной фосфатазы, АлАТ (аланинаминотрансферазы), АсАТ (аспартатаминотрансферазы) и иногда глютамилтрансферазы. В крови постепенно накапливаются кетоновые тела, появляется кетонурия. Усиление кетогенеза приводит к метаболическому ацидозу организма, общей токсемии, и ряду других нарушений, которые, в сочетании с сохраняющейся гипергликемией, при отсутствии терапевтического вмешательства, приводят к появлению диабетической комы и смерти животного.
2.3.2 Инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет II типа)
Инсулинорезистентность тканей приводит к тому, что глюкоза не утилизируется и постепенно накапливается в крови. При этом содержание инсулина в крови не снижается, в некоторых случаях даже возрастает, это объясняется тем, что гипергликемия вызывает усиление функции В-клеток. В процессе развития ИНСД снижается «ранняя» фаза секреции инсулина в ответ на внутривенное введение определенного количества глюкозы (тест для определения толерантности к глюкозе), тогда как «поздняя» фаза остается неизменной. Это подтверждает специфическое нарушение распознавания «сигнала глюкозы» В-клетками. Много гипотез могут объяснить нарушение секреции инсулина при ИНСД.
I. Нарушение сигнала распознавания глюкозы может быть вызвано или повреждением транспортера глюкозы В-клеток, или изменением метаболизма глюкозы в клетке. В результате этих процессов секреция инсулина нарушается. Этап, лимитирующий В-инсулярный метаболизм глюкозы, осуществляется путем фосфорилирования через глюкокиназу, фермент который играет роль «глюкорецептора».
II. Усиление гуморальных факторов или нейрогенных ингибиторов В-клеток. Эти ингибирующие факторы включают катехоламины, серотонин, простагландины, эндорфины. Следовательно, снижение ранней фазы секреции инсулина в ответ на введение глюкозы является обратимым. Она восстанавливается при введении адренолитиков, антагонистов серотонина или ингибитора синтеза простагландинов.
Развитие вторичной инсулинзависимости Все формы ИНСД могут становиться инсулинзависимыми в результате «истощения» В-клеток, что и приводит к их разрушению. Термин «истощение» в данном случае имеет большое значение, потому что при ИНСД сохраняется остаточная секреция инсулина. Из-за постоянной резистентности к инсулину тканей, в крови повышается содержание глюкозы, в результате чего стимулируются В-клетки, что, в свою очередь, приводит к избыточной секреции инсулина и, в конце концов, приводит к их истощению и дистрофии, что приводит к комбинированной форме диабета (недостаточная продукция инсулина + нечувствительность к нему тканей). Снижение клеточной секреции вследствие постоянной стимуляции может наблюдается также в некоторых случаях при продолжительном лечении стероидами, синдроме Кушинга, акромегалии, ожирении и др. У пожилых пациентов часто встречается нарушение секреции инсулина ассоциированное с гиалинизацией островков Лангерганса, причем гиалиновая субстанция обладает тинкториальными свойствами амилоида, т.е. наблюдается амилоидоз. Наиболее часто это явление встречается у кошек и гораздо реже у собак. Амилоидоз поджелудочной железы - это депонирование амилоидного вещества в островках Лангерганса. Амилоид является дериватом амилина, пептида, секретируемого вместе с инсулином В-клетками. Амилин играет важную роль в поддержании уровня глюкозы в крови. С одной стороны, он влияет на инсулинорезистентность, тогда как с другой обеспечивает образование лактата, следовательно, участвует в глюконеогенезе. Кошка по не установленной причине продуцирует большое количество амилина. Обычно содержание углеводов в натуральном корме низкое, они нерегулярно поступают в рацион данного вида животных и, вероятно, глюконеогенез взаимосвязан с секрецией амилина, которая постоянно активизируется. Амилоидоз наиболее выражен у особей с повышенной концентрацией амилина. Депо амилоида разрушает В-клетки и ограничивает продукцию инсулина. Клинические симптомы сахарного диабета проявляются, когда остается менее 20-10% функционирующих островков Лангерганса. Во всяком случае, малое содержание амилоида не провоцирует нарушение толерантности к глюкозе. Развитие амилоидоза прямо пропорционально возрасту. Вероятно, имеет место корреляция между тяжестью сахарного диабета и степенью амилоидоза поджелудочной железы. Амилоидоз поджелудочной железы предшествует проявлению первых клинических симптомов сахарного диабета. У здоровой кошки депо амилоида незначительное. Ряд ученых считают, что амилоидоз поджелудочной железы не является необходимым предрасполагающим фактором для развития сахарного диабета у кошки по типу 2, и он не всегда способствует развитию нарушения толерантности к глюкозе. Наличие амилоидоза не дает возможности постановки прогноза в отношении развития сахарного диабета, хотя избыточное депонирование амилоида разрушает В-клетки и снижает продукцию инсулина. Понимание того, что хроническая гиперстимуляция В-клеток, вызывая инсулинорезистентность, ведет к нарушению секреции инсулина не всеми признано. Предполагается, что эта перманентная стимуляция может закончиться повреждением В-инсулярной функции, на первом этапе потерей ответа на глюкозу, затем к другим стимуляторам, и в конце - смертью клетки и, следовательно, развитием ИЗД. В процессе дальнейшего развития и проявления диабета И типа основную роль играет гипергликемия, которая вызывает целый каскад реакций в организме. Причем действие гипергликемии в этом случае практически ничем не отличается от такового при диабете I типа.
2.3.3 Осложнения, встречаемые при сахарном диабете.
Сахарный диабет, являясь эндокринным заболеванием, вызывает те или иные изменения практически во всех органах и системах организма, этим и объясняется множество осложнений, которые могут возникнуть в результате развития этой болезни. Среди наиболее часто встречаемых в ветеринарной практике осложнений необходимо отметить диабетический кетоацидоз. Это острое осложнение сахарного диабета, сопровождающееся избыточным образованием и накоплением кетоновых тел, которые и обеспечивают патогенез этого осложнения (см. п.п. 2.3.1). Снижение концентрации фосфолипидов, гиперхолестеринемия, повышение содержание бета-липопротеидов предрасполагают к ангиопатиям и атеросклерозу. Ангиопатии - поражения артериальных сосудов с нарушением микроциркуляции и трофическими расстройствами. У собак они часто становятся причиной появления диабетической ретинопавтии глаза и развитию слепоты. В тяжелых случаях ангиопатии могут привести к развитию гангрены (чаще развивается гангрена конечностей и хвоста). Развивающийся атеросклероз сопровождается повышением артериального давления, ишемизацией сердечной мышцы, вплоть до инфаркта миокарда. Диабетическая нефропатия часто встречается в гуманитарной медицине, в ветеринарной практике она встречается значительно реже. Микроангиопатия, протекающая на уровне капилляров гломерулярного аппарата почек, приводит к развитию хронической почечной недостаточности. Развитию почечной недостаточности способствуют также гиповолемия, возникающая в результате существенной потери воды организмом. Это приводит к снижению потребления крови почками и фильтрации гломерул и как следствие вызывает уремию. В тяжелых случаях развивается некроз почечных канальцев, вызывающий олигурию и острую почечную н едостаточ ность. Одним из наиболее частых осложнений СД, особенно у собак, является катаракта. Она является следствием гиперосмолярности хрусталика глаза. Патогенез диабетической катаракты связывают с повышенным на фоне гипергликемии превращением глюкозы в сорбит или фруктозу с образованием молочной кислоты в тканях хрусталика, избыточное накопление которой вызывает клеточный отек, который прямо или косвенно изменяет метаболизм мионозита, что и приводит к развитию катаракты. Поражение нервной системы проявляется энцефалопатией, снижением чувствительности и трофическими расстройствами. Может наблюдаться аксональная периферическая нейропатия. У кошек она встречается у в 2-8% случаев, и проявляется походкой в виде плантаградии. Благодаря электромиографическим исследованиям было установлено, что у собак с диабетом нейропатия протекает латентно, что проявляется в снижении до 50% скорости проведения импульсов по периферическим нервам. Диабет может вызывать также и поражения костно-мышечной системы, которая складывается из мышечной дистрофии, остеопороза и других костно-суставных патологий. Нарушения метаболизма приводят нарушению гемопоэза, процессов регенерации и снижению иммунитета. Сахарный диабет может также способствовать появлению бактериальных инфекций. В основном они затрагивают мочевыделительную систему, нижние дыхательные пути и кожу. Основным фактором, способствующим развитию инфекций, является снижение резистентности организма, некоторые авторы [3] основную роль отводят развитию инсулинорезистентности.
3. Заключение и выводы
Сахарный диабет - тяжелое эндокринное заболевание, характеризующееся множеством этиологических причин, зачастую сочетающихся между собой и сложным патогенезом. В изучении сахарного диабета у собак и кошек, до сих пор остается много вопросов, особенно в отношении этиологии. Необходимо также отметить тесное сотрудничество в этой области между гуманитарной и ветеринарной медициной. Причем ветеринария не только черпает плоды медицинских исследований, но и вносит большой вклад в изучение сахарного диабета у человека, в качестве примера можно привести множество опытов по моделированию диабета у животных, в частности у собак.
4. Практическая значимость изученияСахарный диабет это довольно распространенная патология среди домашних животных, ей поражены до 0,5% собак и до 0,25% кошек, поэтому практикующему ветеринарному врачу важно знать ее этиологию и патогенез, поскольку без этих знаний невозможно подобрать правильную терапию и обеспечить стабилизацию состояния животного. Основы правильного содержания и кормления животных необходимо учитывать не только при лечении животного, но и для предотвращения возможного развития сахарного диабета. Предупреждение развития диабета является очень важной задачей, т.к. средств радикального излечения от этой болезни до сих пор не существует. Однако хочется надеяться, что в скором будущем эта ситуация измениться, поскольку сейчас ведется множество перспективных исследований в этой области.
